Mecanismo de ação das drogas - princípios gerais

Princípio básico:

A droga deve se ligar a um constituinte celular (proteína - alvo) para produzir uma resposta farmacológica.

Proteínas alvos para ligação da droga:

4 tipos participam como alvo primário para ligação com a droga:

1. enzimas
2. moléculas transportadoras
3. canais iônicos
4. receptores

O termo receptor é usado para interações do tipo regulador fisiológico aumentando ou inibindo a resposta.

A potência (resposta) da droga depende de dois parâmetros: a afinidade da droga por seus receptores (isto é, tendência a ligar-se aos receptores) e da eficácia (isto é capacidade, uma vez ligada, de iniciar alterações que levam a efeitos).

Para antagonistas a eficácia é zero.

Agonistas totais possuem elevada eficácia; agonistas parciais possuem eficácia intermediária).

Tipos de antagonismo:

Antagonismo Farmacológico:

Envolve ligação com receptor ou em eventos posteriores que induzem resposta fisiológica

Pode ser

Competitivo ou não competitivo

Competitivo:

Duas drogas competem pelo mesmo sítio receptor Pode ser reversível e irreversível.

Reversível

o agonista consegue deslocar o antagonista.

Irreversível

o agonista não consegue deslocar o antagonista.

Não competitivo:

a droga bloqueia em algum ponto a cadeia de eventos que induz a produção de uma resposta pelo agonista. Portanto liga-se a um sítio diferente do domínio de ligação do agonista

Antagonismo fisiológico

Interação entre duas drogas cujas ações opostas tendem a anular-se, por atuarem sobre células ou sistemas fisiológicos separados. Ex. noradrenalina (vasoconstritor) histamina (vasodilatador).

Antagonismo químico.

Duas drogas ligam-se entre si ficando inativas. Ex mercúrio com dimercaprol.

Famílias de receptores

Receptor tipo canal.

Receptor para Ach (nicotínico) possui 4 subunidades

a,b, g e d Existem 2 subunidades a e elas são responsáveis pela ligação da Ach. Existem ourros 2 receptores de canal .receptor para GABA (ácido gama -aminobutiríco) receptor para glicina.

Esses receptores participam principalmente na transmissão sináptica rápida. Quando o agonista liga ao receptor ele se abre e há a passagem de íons. Para o receptor nicotínico = entra sódio e sai potássio (despolariza a membrana; potencial de ação). Para o receptor GABA temos a entrada de Cloro e há uma hiperpolarização.

Receptor acoplados a proteína G.

A família de receptores acoplados aproteína G representa a maioria dos receptores conhecidos pelos farmacologistas. Proteína G estána membrana celular e quando o agonista se liga ao seu receptor há ativação da proteína G e teremos a ativação de 2os mensageiros (fosfato de inositol, cálcio, AMPc) que desencadeiam uma cascata de eventos intracelulares por ex. contração de musculatura lisa

Receptores que regulam a transcrição de DNA

São os receptores para hormônios esteróides e tireóides. São proteínas citosólicas ou nucleares ; portanto os ligantes devem primeiro entrar nas células. Após ligação vai haver ativação do gene e aumento de transcrição do DNA. Os efeitos são produzidos como resultado de aumento da síntese protéica e tem início lento.

Receptores ligados a tirosina quinase

São receptores para insulina .Parece que fosforilam enzimas.

Farmacocinética é o caminho que o medicamento faz no organismo. Não se trata do estudo do seu mecanismo de ação, mas sim as etapas que a droga sofre desde a administração até a excreção, que são: absorção, distribuição, biotransformação e excreção. Note também que uma vez que se introduza a droga no organismo, essas etapas ocorrem de forma simultânea sendo essa divisão apenas de caráter didático.

 Fases

As fases da farmacocinética são:

 Absorção

É a primeira etapa que vai desde a escolha da via de administração até a chegada da droga à corrente sanguínea. Vias de administração como intravenosa e intra-arterial pulam essa etapa, já que caem direto na circulação. Alguns fatores interferem nessa etapa como pH do meio, forma farmacêutica e patologias (úlceras por exemplo).

A característica química da droga interfere no processo de absorção.

 Efeito de primeira passagem

É a metabolização do fármaco pelo fígado e pela microbiota intestinal, antes que o fármaco chegue à circulação sistêmica. As vias de administração que estão sujeitas a esse efeito são: via oral e via retal (em proporções bem reduzidas).

 Distribuição

Etapa em que a droga é distribuída no corpo através da circulação. Ela chega primeiro nos órgãos mais vascularizados (como sistema nervoso central, pulmão, coração) e depois sofre redistribuição aos tecidos menos irrigados (tecido adiposo por exemplo). É nessa etapa que a droga vai chegar ao local onde vai atuar. Interferem ainda nessa etapa baixa concentração de proteínas plasmáticas (necessárias para a formação da fração ligada) como desnutrição, hepatite e cirrose, que destroem hepatócitos, que são células produtoras de proteínas plasmáticas, reduzindo assim o nível destas no sangue.

 Biotransformação

Fase onde a droga é transformada em um composto mais hidrossolúvel para a posterior excreção. Ela se dá em duas fases:

• Fase 1: etapas de oxidação, redução e hidrólise e
• Fase 2: conjugação com o ácido glicurônico

A fase 1 não é um processo obrigatório, variando de droga para droga e diferente da fase 2, obrigatória a todas as drogas. O fígado é o órgão que prepara a droga para a excreção.

 Excreção

Pela excreção, os compostos são removidos do organismo para o meio externo. Fármacos hidrossolúveis, carregados ionicamente, são filtrados nos glomérulos ou secretados nos túbulos renais, não sofrendo reabsorção tubular, pois têm dificuldade em atravessar membranas. Excretam-se, portanto, na forma ativa.

Os sítios de excreção denominam-se emunctórios e, além do rim, incluem:

• pulmões
• fezes
• secreção biliar
• suor
• lágrimas
• saliva
• leite materno

Afora os pulmões para os fármacos gasosos ou voláteis, os demais sítios são quantitativamente menos importantes.